治疗糖尿病新型药物DPP-4抑制剂的心肌保护作用
- 2013-12-30 09:25
- 医务科
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糖尿病从诸多方面损害心脏导致心肌病变的发生、发展，最终导致心腔增大、心力衰竭。既往对心肌胶原过度沉积、心肌纤维化的研究颇多，并阐明为左心室充盈异常的主要机制。另DM左室心肌组织病理可见心肌细胞肥大、凋亡及坏死，且伴有Bax、Bcl-2等凋亡相关基因表达改变。大量临床资料证实，DM患者尽管严格控制血糖达标，但是心血管疾病发生率仍居高。因此，制定合理、有效的DM治疗策略，控制血糖、延缓DM心肌病变的进展，降低病死率，成为当前心血管病领域研究的重点。
1．DPP-4抑制剂通过提高GLP-1水平发挥其药理学作用
Kristen等研究表明，进食后，生理状态下机体胃肠道系统内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肠抑胃肽（GIP），这些激素可促进胰岛ß细胞分泌胰岛素，但在体内短时内就被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解。因此，DPP-4抑制剂-西格列汀可显著减少内源性GLP-1降解、延长其生物学活性、增强并延迟胰岛素释放来降低血糖。所以，DPP-4抑制剂的药理学作用主要通过提高GLP-1水平完成。2型DM患者机体内GLP-1分泌水平或活性显著降低，且内源性GLP-1可被DPP-4快速分解。Richard E等阐明GLP-1的生物学功能由其受体（GLP-1R）介导完成，广泛表达于胰岛、心肌、脑、胃等器官。
2．DPP-4抑制剂改善DM机体糖脂代谢紊乱的状态
DM糖脂代谢异常可引发心肌细胞代谢、结构及功能异常，且脂代谢异常可能基于糖代谢异常。Kim MK 等报道，DPP-4抑制剂可改善糖耐量异常和胰岛素抵抗，显著改善糖尿病、肥胖小鼠的胰岛素敏感性，减轻体重，但体重减轻与DPP-4抑制剂之间是否存在直接的因果关系尚不清楚。Li L等研究，GLP-1可以改善脂联素基因敲出同时高脂饮食诱导的胰岛素抵抗（IR）小鼠模型，且通过调节脂联素基因、蛋白表达，参与游离脂肪酸（FFA），甘油三酯和总胆固醇等的糖脂代谢，改善胰岛素敏感性。
DM机体葡萄糖利用障碍，心肌细胞主要依赖于脂肪酸ß氧化供能，FFA、TG等脂质聚积在心肌细胞内加之ß氧化产物的积聚，可显著抑制心肌细胞内酶的活性，致肌浆网中Ca2+异常分布，加重心肌损害，且血液 FFA 升高导致胰岛素抵抗，激活 PPARα过表达，葡萄糖转运体GLUT- 4 转录下调，加剧心肌能量代谢的紊乱。研究报道GLP-1受体兴奋剂可降低2型DM患者高甘油三酯血症、逆转脂肪肝。因此，GLP-1对脂代谢的机制有待于进一步阐明。
3．DPP-4抑制剂逆转糖尿病左心室病理性组织重塑
3.1 DPP-4抑制剂影响糖尿病心肌组织胶原网络代谢
既往研究证实，心肌纤维化是DM心肌病变的特征性病理改变，被认为系DM心脏舒张性心力衰竭的主要发病机制，DM心肌细胞外基质合成与降解失衡，Ⅰ、Ⅲ型胶原明显增多且比例失调，沉积在细胞间质内，导致心肌僵硬度增加，心室顺应性下降。Chaykovska 等报道，DPP-4抑制剂可显著减少尿毒症心肌病大鼠心肌组织内TGF-β1、TIMP、胶原Ⅰ、Ⅲα1的表达。DM可直接由高糖或者间接的作用影响MMPs/TIMPs的表达和调节。
Lenski M等研究，西格列汀可减轻心肌纤维化，减少氧化应激，可降低心肌脂肪酸的摄取，但3周龄与10周龄有所差异。10周龄db/db- / -糖尿病小鼠，给予DPP-4抑制剂西格列汀干预后，可有效降低腹腔葡萄糖耐量试验的血糖上升、减少体重增加，减少心肌组织内p-AMPK的表达、降低心肌纤维化指标TGF-β1表达及减轻氧化应激标志物和细胞晚期糖基化终产物（AGEs）的积累。而3周龄db/db-/-糖尿病小鼠则无相应的病理改变。Chen等报道，GLP-1受体拮抗剂（Exendin-4）可较明显抑制脂多糖诱导的心肌细胞表达MMP-9，提示GLP-1可能对胶原酶的表达有抑制作用。
3.2 DPP-4抑制剂减轻糖尿病心肌组织炎症反应
Ti Y等报道糖尿病大鼠心肌组织内炎症细胞因子TNF-α、IL-6表达明显升高。Akarte 等发现维格列汀显著降低糖尿病大鼠模型TNF-α血浆浓度，改善氧化应激致炎症反应增加引起的胰腺β细胞数量与功能的改变。Satoh-Asahara等报道DPP-4抑制剂西格列汀可显著降低2型糖尿病患者血清炎症反应标志物SAA-LDL、CRP与TNF-α水平，升高血清IL-10水平，提示DPP-4抑制剂可以显著减轻2型糖尿病患者机体内的炎症反应。Shiraki等报道，GLP-1类似物利拉鲁肽有明显的抗炎与抗氧化作用，可显著降低TNF-α诱导的血管内皮细胞产生的ROS增多，抑制细胞凋亡，且可明显抑制蛋白激酶PKC-α、NADPH氧化酶、NF-κB的活性与促使抗氧化酶过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的表达上调。因此，DPP-Ⅳ抑制剂西格列汀有保护糖尿病心肌、改善心肌重构的作用。
3.3 DPP-4抑制剂减轻糖尿病心肌细胞肥大、减少心肌组织细胞凋亡
心肌细胞肥大是糖尿病心肌病变中重要的病理学表现之一。DM心肌组织内GLUT-1、4及其受体改变引发葡萄糖转运率下降、线粒体三梭酸循环的多个酶表达活性下降，糖有氧代谢障碍，能源供应不足，致心肌细胞肥大。Giannocco G等报道，西格列汀干预自发性高血压大鼠模型中，具有抗高血压作用，可能机制是通过提高GLP-1水平，上调心肌细胞内GLUT-4表达，但并未对高血压致心肌细胞肥大的干预进行研究。
心肌细胞凋亡亦是DM心肌病变中的重要一环，机制复杂，可能与高糖及糖基化终末产物（AGEs）直接刺激、炎症反应、氧化应激ROS增加、Ca2+稳态失衡等关系密切。DM机体内炎性因子TNF-α水平与活性均增加，可与细胞膜TNF-R1结合形成信号转导复合物，激活丝裂原蛋白激酶，诱导细胞内促凋亡基因Bax表达上调和凋亡抑制基因Bcl-2表达下调，终至细胞发生凋亡。
TNF-α尚可抑制eNOS表达，诱导iNOS表达与NO合成，参与心肌细胞凋亡。DM患者及STZ诱导的DM大鼠心肌组织内均发现心肌组织细胞调亡显著增加，体外培养心肌细胞，予以高糖刺激后，发现细胞调亡指数显著增加。研究发现，DPP-4缺陷的心肌细胞可能通过激活Akt信号，降低氧化应激反应，减少ROS产生和细胞凋亡。提示可能GLP-1参与减少糖尿病氧化应激，减少细胞凋亡的发生有密切关系。（本文作者鹿庆华教授）
