清除乙肝表面抗原,不再是梦想

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    “乙肝表面抗原转换在部分慢性乙肝患者中间是有可能实现的。”在近日深圳召开的全国中青年专家肝病论坛上,香港肝病学会主席、香港中文大学肝脏护理中心主任陈力元教授指出,表面抗原是重要的临床指标。表面抗原滴度的变化,提示治疗后的疗效,是预测疗效的风向标,建议有条件的医院开展这个检测项目。

  cccDNA是乙肝病毒复制的“源头”

  如何判断乙肝病人的预后,一直是困扰临床医生的难题。血清中HBVDNA的变化是判断疗效的重要指标。但临床发现确实有很多乙肝病人,治疗后即使血清中HBVDNA在正常值以下,预后仍不乐观,停药后HBVDNA常会反弹,甚至导致病情反复。

  陈力元教授强调,与血清中HBVDNA相比,潜伏在肝细胞里面的共价闭合环状DNA(covalentlyclosed circularDNA,以下简称cccDNA)可以更好地从根本上反映乙肝病毒的复制情况,可以帮我们更准确地预测患者对治疗的长期反应。

  “cccDNA是乙肝病毒复制的原始模板,它好像是病毒生产线的源头。只有消灭了这个源头,才算是把病毒从体内彻底地清除干净,”陈力元教授如此比喻。如果患者用药后,只是清除了血清中的HBVDNA,一旦停药,细胞中的cccDNA还会复制出更多的病毒,正所谓“野火烧不尽,春风吹又生”。

  为什么cccDNA如此重要,临床上却极少开展相应的检查?这是因为cccDNA主要存在于肝细胞内,靠抽血检测不到,只能借助有创的肝脏穿刺。更重要的是cccDNA含量很低,每个肝细胞里只有5—50个拷贝。“能够准确检测的实验室在全球范围内也屈指可数,这使得目前临床上很难推广这项技术。”陈力元不无遗憾地说。

  监测表面抗原滴度,把握疗效预测的风向标

  为进一步揭示抗病毒治疗对乙肝病毒的源头—cccDNA的影响,医务界和广大患者都希望能有一种检测方法,既能反映治疗前后cccDNA的水平,在临床上又切实可行。陈力元教授和他的同事们进行了临床试验,观察患者接受聚乙二醇化干扰素与口服核苷酸药物联合,或单药治疗后,肝细胞cccDNA、血清中乙肝表面抗原滴度和血清HBVDNA及其他指标的变化。结果显示,治疗中乙肝表面抗原滴度与cccDNA水平存在很好的相关性,其变化趋势也很吻合。而HBVDNA及其他指标与cccDNA的相关性都不如表面抗原定量。“就这一观察而言,乙肝表面抗原滴度可以反映cccDNA的水平,监测表面抗原滴度,有助于把握疗效预测的风向标,鉴于这是从小型的研究中得出的观察结果,结论还有待于更大规模的临床研究得以证实。”

  近年来在各大肝病学术会议上,关于慢性乙肝病人实现表面抗原转换的报告不断涌现。5月,第43届欧洲肝病年会在米兰刚刚结束。会上公布的大型临床研究结果显示,接受聚乙二醇化干扰素派罗欣治疗1年,在停止治疗后随访的第4年有11%的患者获得了表面抗原的清除。陈力元教授着重指出,慢性乙肝病毒携带者每年表面抗原消失的比例不到1%,慢性乙肝病人经过干扰素治疗后,这个比例还可以获得明显的升高。患者如果在40岁之前发生抗原转换,而且此时没有发生肝硬化、肝癌等并发症,其预后将获得大大的改观。

  正因如此,哪些患者更有可能实现抗原转换?哪些指标能帮助我们作出准确的预测?越来越成为广大医生和患者的关注焦点。法国ClichyBeaujon医院肝炎病毒研究室主任、巴黎大学肝病学PatrickMarcellin教授等人的研究对我们很有启发。该研究发现,患者接受聚乙二醇干扰素治疗48周内表面抗原滴度下降幅度超过2log的患者中,停药3年后近半数可获得表面抗原转换;而在下降幅度小于2log的患者中,这个比例仅有3%。这提示治疗中对表面抗原滴度的监测,在一定程度上对患者停药后的表面抗原转换有预测意义。

  合适方案,多指标监测,帮助患者战胜疾病

  陈力元教授进一步指出,如果在治疗过程中,患者表面抗原滴度持续下降,则提示表面抗原越来越接近于清除。

  “因此,在干扰素治疗对包括e抗原和表面抗原滴度的监测,不仅有助于医生掌握治疗进展,还是帮助患者保持信心的重要方法。”陈力元教授指出。目前乙肝抗病毒药物主要分为两类,即核苷(酸)类似物和干扰素。核苷(酸)类似物口服,可较快地降低血清HBVDNA水平,副作用较小,但是需要长期用药而存在耐药问题,且对于实现表面抗原转换帮助不大;干扰素类药物有一定的治疗中副反应,但疗程固定,没有耐药问题;更重要的是,这类药物有助于实现e抗原和表面抗原的转换,并且停药后疗效持久,相对来说不易复发。

  因此,慢乙肝患者如果条件许可,依从性好,能配合医生实施多指标的监测,坚持随访,正确对待副反应,均可尝试干扰素或聚乙二醇化干扰素。对于初治年纪不大,或者患者为女性,有生育需求,HBVDNA水平低而血清ALT水平高时,则专家首先建议使用干扰素。

  “抗病毒治疗需要规范化前提下的个体化考量,选择药物最重要的是看它对病人是否合适,”陈力元教授强调。随着乙肝治疗技术的逐步发展,表面抗原的转换已不再是无法企及的梦想,对某些患者而言,它确实是一个可能实现的希望。“既然存在这样的希望,临床医生就要向患者传达这个希望,而且在治疗中帮助他们坚定这个希望。”


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